EVIL-4 virus: la vacuna del mal i el dilema del doble ús

La creació d’un virus letal a Austràlia va crear un gran debat a principis de segle.

El dilema del doble ús

Un concepte relativament nou en ciència és l’anomenat “The Dual-Use Dilemma”, el dilema del doble ús. Es va publicar la definició l’any 2009 al butlletí de l’OMS. Fa referència a la possibilitat que investigacions científiques benintencionades puguin ser usades per a tot el contrari. No costa pensar en exemples d’avenços científics que han estat utilitzats amb finalitats “malvades”; bombes atòmiques, drogues sintètiques o bioterrorisme. Dos investigadors australians van viure aquest dilema en la seva pròpia pell, abans que el terme es definís.

Vacunes esterilitzants per controlar les plagues de ratolins

A Austràlia, les plagues de ratolins i conills han suposat un problema greu, especialment econòmic, durant anys. És per això que el govern dóna finançament a centres de recerca de mecanismes de control de les poblacions d’aquests animals. El CSIRO (Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation) és un d’aquests els principals centres d’investigació del govern.

Ronald Jackson i Ian Ramshaw van ser dos investigadors del CSIRO als anys 90. Dirigien un projecte que pretenia aconseguir l’esterilització de ratolins mitjançant un virus recombinant. El virus simplement fa de vector i se li introdueixen gens no propis. Els virus recombinants són molt usats en teràpia gènica i vacunes. En aquest cas, es va utilitzar Ectromelia Virus, agent causal de la verola en ratolins.

CSIRO
Instal·lacions dels CSIRO. By Bidgee (Own work) [CC BY-SA 3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], via Wikimedia Commons

El gen que es va introduir, anomenat zp3, és el codificant d’una proteïna que expressen els oòcits dels ratolins femelles. L’objectiu era inocular aquest virus recombinant per tal que el sistema immunitari reconegués com a antigen part d’aquesta proteïna. Si funcionava, es produirien anticossos contra ZP3 i, posteriorment crearia una memòria immunològica. Qualsevol cèl·lula que expressés aquesta proteïna seria atacada i, en conseqüència, tots els oòcits serien eliminats.

La idea era bona i la vacuna va funcionar prou bé, però no servia per a tots els tipus de ratolins. Per millorar la vacuna, els investigadors van pensar en introduir el gen de la interleucina-4 (IL-4) al virus. La IL-4 modularia la resposta immunitària afavorint la replicació del virus. Així, hi hauria més quantitat d’antigen i s’incrementaria la resposta immunitària.

Incrementar la replicació del virus ho van aconseguir. Tant va ser que tots els ratolins utilitzats en la investigació van morir. Potser no sembla preocupant, però en l’estudi es feien servir com a control ratolins vacunats contra la verola. Aquests ratolins havien de ser capaços de controlar el virus inoculat, però amb la introducció de la IL-4 van morir tots. Havien creat un virus letal, similar al virus de la verola humana que podia creuar la barrera de la vacuna. Cal recordar que la verola és l’única malaltia infecciosa eradicada en humans.

IL-4 i la balança del sistema immunitari

Per entendre una mica més que va passar, cal revisar què és la IL-4 i perquè l’efecte va ser devastador. De manera senzilla, es podria dir que la resposta immunitària pot ser de dos tipus; tipus 1 i tipus 2. La resposta tipus 1 produeix una inflamació forta. Activa macròfags i intenta eliminar totes les cèl·lules que puguin estar infectades. Sobretot és eficient en l’eliminació de bacteris intracel·lulars i de virus. La tipus 2 incrementa la producció d’anticossos mitjançant l’activació de limfòcits B. Una de les funcions dels anticossos és l’opsonització, que bàsicament és marcar els patògens perquè siguin reconeguts més ràpidament. La resposta tipus 2, doncs, serveix per combatre les infeccions produïdes per bacteris extracel·lulars. 

IL4 Crystal Estructura recombinant
Estructura de cristall de IL-4 tal publicada al Protein Data Bank (PDB: 2INT)

A part dels limfòcits B, productors d’anticossos, en la resposta immunitària adaptativa també hi intervenen els limfòcits T. Aquests tenen diferents funcions, depenent del subtipus. Les cèl·lules T helper 1 (Th1) i les cèl·lules T helper 2 (Th2), són dos subtipus de cèl·lules T que ajuden a dirigir la resposta cap a la de tipus 1 o cap a la de tipus 2, respectivament.

La IL-4 és una interleucina que forma part del conjunt de citocines de tipus 2 i és secretada, sobretot, per cèl·lules T helper 2. Els investigadors pretenien afavorir aquesta resposta tipus 2. Això incrementaria la resposta humoral (resposta mitjançada per anticossos), per tal d’augmentar la memòria immunològica. Alguns dels limfòcits B que han creat anticossos específics contra un antigen, resten en forma de limfòcits B de memòria. Així, si es produeix una nova infecció, la resposta és més ràpida.

El que no es va tenir en compte va ser que en modular el tipus de resposta cap a una banda, mitjançant la producció de la IL-4, no es produïa una resposta efectiva contra el virus. La resposta de tipus 2 és ineficient per infeccions víriques i aquest podia escapar del sistema immunitari i acabar matant el ratolí. El sistema immunitari és extremadament complex i avui en dia sabem que tocar qualsevol fil d’aquest gran entramat pot tenir efectes letals.

La vacuna EVIL-4

Seguint amb el cas, els investigadors finalment van decidir publicar l’article  (Expression of Mouse Interleukin-4 by a Recombinant Ectromelia Virus Suppresses Cytolytic Lymphocyte Responses and Overcomes Genetic Resistance to Mousepox). Van buscar consell extern i van parlar amb els directors del CSIRO. Tots estaven d’acord en publicar les dades. Uns dies abans que l’article sortís, es va publicar una entrevista a la revista “New Scientist”. La notícia va tenir ressò per tot el món i va causar un gran revolt. Dels investigadors es va dir que feien apologia del bioterrorisme. No hi havia cap evidència que el virus pogués afectar a humans, però la premsa no sempre ens juga a favor.

Amb els anys, tota aquesta història ha quedat lluny i els investigadors han pogut refer la seva carrera.  Com sempre, tota història té una curiositat. Sembla ser que, enmig del revolt, un d’ells va rebre una trucada d’un home de Londres. L’home només li va dir que els morts ens parlaven als vius a través de les paraules. En aquell moment no va entendre res. Un e-mail l’endemà li va fer veure que el virus recombinant que havien creat s’anomenava Ectromelia-Virus-IL-4, les inicials del qual són EVIL. He de dir que les fonts sobre aquesta part són poc fiables, però sí és cert que el nom que li van donar va ser aquest. Així, sense voler, van crear la vacuna del mal.

Font d’informació principal: The mousepox experience. An interview with Ronald Jackson and Ian Ramshaw on dual-use research. Interview by Michael J. Selgelid and Lorna Weir.

Andrea Aran

Graduada en Microbiologia.
Màster en Immunologia Avançada.

Deixa un comentari

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *