Tratamiento prometedor para SanfilippoC

Hoy os traigo un artículo incubado en la Facultad donde estudio, la Facultad de Biologia de la Universidad de Barcelona. Aquí un grupo que responde al nombre de Genética Humana trabaja estudiando la genética de muchas enfermedades, algunas de ellas raras. El grupo arroja en este artículo, publicado en 8 de septiembre de 2015, un poco de luz para los que sufren mucopolisacaridosis IIIC. La clave, la terapia genética.

La enfermedad

El síndrome de Sanfilippo, también conocido como mucopolisacaridosis III (MPS-III), es una enfermedad relacionada con el almacenamiento lisosomal. Está causada por la deficiencia de una de las cuatro hidrolasas que se encargan de degradar el heparán sulfato (HS), un polisacárido con muchas funciones importantes como formación de vasos sanguíneos, coagulación, etc.

En el artículo estudian la MPS III C que está causada por mutaciones en uno de los cuatro genes mencionados, en concreto el HGSNAT. La disfunción de esta enzima lleva a la acumulación de formas parcialmente degradadas de HS en los lisosomas (compartimentos de degradación celular). Los síntomas van desde problemas conductuales hasta fisiológicos, pasando por agresividad, hiperactividad, trastornos del sueño, articulaciones rígidas, degeneración neurológica, etc.

Terapia génica

Simone Mocellin and Maurizio Provenzano
Como ya he adelantado, la clave del asunto está en la terapia génica. No la convencional basada en modificar el ADN del paciente para corregir la enfermedad. Proponen algo más moderno, basado en los siRNA (small interference-RNA).

Estas moléculas compuestas de ARN (ácido desoxirribonucleico) son un importante mecanismo de regulación de la expresión génica. Actúan relacionándose con sus complementarias dentro de la célula, hecho que activa defensas que destruyen ambas moléculas.

¿Esto como regula la expresión génica? Pues porque la molécula con la que interactúan los siRNA son los mRNA (messenger-RNA), las moléculas necesarias para construir las proteínas. Por lo tanto, si se destruye el mensajero que debe dar las instrucciones para crear una proteína, no hay proteína.

El artículo

En el estudio utilizan cuatro siRNA contra el mRNA de dos genes, llamados EXTL2 y EXTL3, por lo tanto reducen la expresión de las proteínas codificadas, EXTL2 y EXTL3. Estas son importantes porque son clave en la producción de heparán sulfato (HS), así que su reducción implica la disminución de HS en las células.

Esta aplicación de los siRNA se llama terapia de reducción de substrato o SRT por sus siglas en inglés. Básicamente tratan de reducir el substrato de la enfermedad, en este caso el HS que no se degrada correctamente, para que la enfermedad sea más leve.

El experimento se llevó a cabo sobre fibroblastos (un tipo celular) de dos pacientes con SanfilippoC a los cuales añadían diferentes concentraciones de siRNA. Después analizaban en tiempo real la expresión de los genes EXTL2 y EXTL3. Además medían la cantidad de glucosaminglicanos (GAG) acumulada en los lisosomas mediante técnicas de radiación (con azufre-35). Esta es una manera indirecta de medir la cantidad de heparán sulfato, ya que es el GAG más abundante.

Los resultados

Inhibición del mRNA de EXTL2 y EXTL3 con siRNA específicos. Se observaron niveles elevados de inhibición entre los días 3 y 14 después de la adición. Todas las células tratadas mostraron niveles alrededor del 10% comparado con los dos controles negativos (genes que se expresaban normalmente).

Disminución en la síntesis de GAG. 3 días después de la adición de los si
RNA se llegó a unos niveles de reducción del 30% al 60% en comparación con las muestras control. La inhibición era variable según la diana del siRNA utilizado (contra EXTL2 o EXTL3), la de EXTL2 mostraba una mayor reducción.

Disminución en la acumulación de GAG. Aunque la máxima reducción de la acumulación de GAG fue el día 14 con un 24%, la detección por inmunofluorescencia de HS mostraron unos resultados impresionantes.

Imagen extraída del artículo.

(A) Análisis de la acumulación de HS (verde) en células normales sin tratar y células de los dos pacientes (SFC6 y SCF7). Las imágenes se muestran con dos canales de color diferente, para resaltar el HS (en blanco). Las células del paciente SFC6 (B) y SCF7 (C) fueron tratadas con un siRNA (si4899) y se realizó un control negativo (siC-).

Los resultados de este experimento son prometedores. Abren la puerta a un posible tratamiento mediante terapia de reducción de substrato (SRT) para esta enfermedad que, a día de hoy, sigue sin tratamiento efectivo.

Referencia:

1. Isaac Canals, et al. EXTL2 and EXTL3 inhibition with siRNAs as a promising substrate reduction therapy for Sanfilippo C syndrome. Scientific Reports 4, article number: 13654 (2015). doi:10.1038/srep13654


Héctor Martínez López – Estudiant de Biotecnologia (UB) – hector.martinez.ub@gmail.com

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