Medicina Regenerativa. Llarga vida als Scaffolds!!

Alguns de vosaltres, tot i fer alguna carrera relacionada amb ciències de la vida com Biologia, Biologia Humana, Biomedicina, Biotecnologia, …, no haureu sentit mai el terme “scaffold“. És més, ni us sonarà! Gran sacrilegi! Tal vegada pot ser a causa de passar masses hores prenent el Sol al bar de la facultat, fent unes cervesetes amb quatre companys més, observant les alumnes d’ADE passar amb les seves minifaldilles i les seves sabates de tacó. O simplement no era temari de la carrera. Tristos professors…
Altres, coneixedors de la llengua anglesa ho podran traduir com a “esquelet” o “andamiatge”. 
I alguns altres hauran llegit, fet alguna exposició, i fins hi tot potser estiguin en algun grup de recerca que treballi amb scaffolds.

                                                        Andamis o scaffolds d’una construcció       
                
A partir d’aquí, he de confessar que no pretenc fer un Review o article/curset hiper-resumit d’scaffolds actualitzats a dia d’avui, de tots els tipus que existeixen, per a què serveixen, quins són els millors, bla, bla, bla. Més que res perquè si ho fes:
1) Em podria tirar un parell de mesos per buscar la informació en el nostre estimat Pubmed.
2) Necessitaria que un cop escrit me’l corregís algú del “mundillu” que en sapigués prou i no m’amargués l’existència. Tot i que un cop corregit, obviament, el podria publicar i ja tindria un paper/Review per afegir al meu curriculum.
3) Us avorriria profundament ja que se suposa que el Blogs han de ser fàcils de llegir i no “tostons”. Per no dir que ocuparia pàgines i més pàgines.
5) Per últim, simplement, encara no en sé prou.

Un cop heu estat advertits, us explicaré com va néixer en mi aquesta passió. Perquè realment i us ho confessaré, crec que estic OBSESSIONAT. Alguns direu: -Ja està aquí el típic que conta les seves batalletes. Em recorda a la meva àvia que m’explica un cop i un altre com va haver de menjar llenties amb cucs en el temps de la Guera Civil…-
Doncs deixeu-me dir-vos que de les millor classes magistrals que he rebut (Ah! per cert, vaig fer Biologia a la UPF jejeje) són les d’aquells investigadors i professionals de la Indústria Farmacèutica i Biotecnològica que ens explicaven el seu dia a dia. No ens enganyem, acabarem dedicant les nostres vides a alguns dels treballs que ells fan. No està malament, no?

Així doncs, tot va començar en una nit d’estiu…no, no, no, no era així. Dispenseu.
Tornem’hi. Tot va començar a una de les assignatures del Màster en que el Dr. Jordi Alcaraz, PI del Transaltional Lung Biomechaniscs Laboratory de la UB, ens va donar una classe d’scaffolds i allà mateix es va obrir un món davant meu del que encara avui no he pogut escapar.

Fins aleshores, a algunes assignatures com la de Citologia ens havien explicat que els fibroblast fabriquen col·lagen de varis tipus que un cop ensamblats a l’exterior cel·lular forma una espècie de xarxa tridimensional on les cèl·lules es sustenten. Això és el que s’anomena la Matriu Extracel·lular (MEC) o també scaffold en anglès.
Cert és que aquesta MEC no està composta només per fibres de col·lagen sinó que la proporció d’altres proteïnes com elastina, fibronectina, laminina, etc, donaran una duresa i elasticitat característica en els diferents òrgans i teixits
És important afegir que és precisament en aquesta MEC on Glicosaminoglicans (GAG’s) i proteoglicans estan units, fet que provocarà que diferents molècules puguin estar presents en major o menor proporció. D’aquesta manera les cèl·lules es comportaran segons el seu entorn extracel·lular. 



                                         Vídeo on ens podem fer una idea de la disposició de la MEC

Llavors, quins són els punts crítics de l’enginyeria de teixits per crear òrgans o teixits ex vivo? Al meu parer són dos: el primer roman en la dificultat de crear un scaffold que tingui una duresa,
una mida de porus i una degradació determinada, tot per que les cèl·lules mare que desitgem utilitzar (ESC’s, iPSC’s, MSC’s, etc.) puguin adherir-se, proliferar de forma en que hi hagi un equilibri entre la indiferenciació i la diferenciació cel·lular, i que no formin tumors. 

El segon punt, i no menys important, és trobar el cocktail ideal de factors de proliferació/diferenciació/indiferenciació junt amb els medi de cultiu adient (pH, gasos, nutrients, etc.) que ens duguin a la creació d’un òrgan determinat. 

Gràcies a les grans explicacions del Jordi i demés bibliografia existent us puc informar que hi ha vàries opcions per crear aquests scaffolds, tot i que cada tipus té els seus pros i contres:
1. Scaffolds naturals: fabricació d’hidrogels amb funció biològica a partir de la gelificació de proteïnes naturals de la MEC com col·lagen, elastina, fibronectina, etc.
2. Scaffols sintètics: fabricació d’hidrogels sense funció biològica a partir de polímers làctics i glicòlics com PLA, PLLA, PLGA, etc.
3. Smart scaffolds: són scaffolds sintètics però tenen la característica que mitjançant la unió de pèptids com Arg-Gly-Asp (RGD) donen una funció biològica.
4. Òrgans decel·lularitzats: mitjançant processos de rentat amb diferents tècniques podem decel·lularitzar teixits i òrgans per obtenir finalment una MEC que conserva la seva estructura i composició nativa.

Un cop començat el procés d’obsessió pels scaffolds vaig decidir que si podia faria la meva tesis de màster en un grup de regeneració de teixits. Per sort, vaig poder contactar amb un grup que es dedicava, entre altres coses a la regeneració pulmonar mitjançant pulmons de ratolí decel·lularitzats. Un grup mixte format per investigadors de l’IDIBAPSIBECUB que formen la Unitat de Biofísica i Bioingenieria
Em van donar l’oportunitat de decel·lularitzar personalment els pulmons de ratolí necessaris pels meus experiments. I un cop immers en el “nou món”, vaig arribar a la conclusió de que aquest tipus d’scaffold té grans possibilitat de recel·lularització ja que conserva l’estructura nativa de la MEC on abans hi havia les cèl·lules que formaven les parets dels alvèols, vasos, bronquis, etc. A més de conservar les seves propietats físico-mecàniques podent-se inflar i desinflar, com si fossin simples globus.1

                                           Vídeo on s’observa el manteniment de les propietats 
                                           mecàniques d’un pulmó.

Que consti que no estic afirmant que aconseguíssim crear pulmons però crec que,  sincerament, és el camí correcte per regenerar aquest tipus d’òrgan, de la mateixa manera que s’han pogut recel·lularitzar cors on les seves cèl·lules musculars bateguen al mateix ritme.

                                          Vídeo que mostra el bateg d’un cor de rata recel·lularitzat 
                                          amb cèl·lules mare.
 
D’altra banda, se sap que les cèl·lules mare que estan a totes les parts del nostre organisme es divideixen en una cèl·lula mare indiferenciada i en una altra que s’anirà diferenciant. Per a que la cèl·lula mare resti indiferenciada durant tota la nostra vida és necessari, entre altres coses, que el seu entorn immediat resti intacte dintre d’un marge òptim, formant així el que s’anomena el nínxol cel·lular.

No només hi ha grups que s’estan dedicant a estudiar aquest nínxols cel·lulars2 i com la MEC forma un paper essencial, sinó que n’hi ha d’altres que estan estudiant com moltes malalties es poden explicar per la degradació de la MEC. Per exemple, moltes cèl·lules tumorals alliberen a l’espai extracel·lular Metalproteases de la Matriu (MMPs) que degraden la MEC. Això provoca canvis en la composició i duresa de la MEC de manera que les cèl·lules tumorals poden migrar amb més facilitat a través de la MEC i poden esdevenir metastàtiques.3

Els diferents scaffolds tridimensionals són una opció més que real per substituir els actuals models animals i bidimensionals de placa, i obtenir resultats més translacionals.

Així doncs, ja podeu veure
com el món dels scaffolds promet bastant, i serà un dels pilars per explicar processos metastàstics i per crear nous òrgans i teixits.

                                           Vídeo que mostra la importància de la MEC com 
                                           a regenerador de teixits.

Ja no teniu excusa per començar a llegir bibliografia com posseïts i com a orgullosos bojos sortir al balcó i cridar: ELS SCAFFOOOOLDS SÓN L’HOOOOSTIAAAAAAA!!! Perquè sincerament, el món estarà dividit entre els que saben d’scaffolds i els que no.


Bibliografia: 

1. Nonaka PN, Campillo N, Uriarte JJ, Garreta E, Melo E, de Oliveira LV, Navajas D, Farré R. Effects of freezing/thawing on the mechanical properties of decellularized lungs. J Biomed Mater Res Part A. 2013; 00A: 000–000A. 

2. Aggarwal R, Lu J, Pompili VJ, Das H.Hematopoietic stem cells: transcriptional regulation,  ex vivo expansion and clinical application.Curr Mol Med. 2012 Jan;12(1):34-49.

3. Wolf K, Mazo I, Leung H, et al. Compensation mechanism in tumor cell migration: mesenchymal-amoeboid transition after blocking of pericellular proteolysis. J. Cell. Biol. 2003;160:267–277.

Ikada Y. Challenges in tissue engineering. R Soc Interface. 2006 October 22; 3(10): 589–601.

Smith IO, Liu XH, Smith LA, Ma PX. Nanostructured polymer scaffolds for tissue engineering and regenerative medicine. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2009; 1:226–236


Leave a comment

L'adreça electrònica no es publicarà. Els camps necessaris estan marcats amb *