Herencia más allá de los genes

El invierno 1944, en plena 2ª Guerra Mundial, el ejército Nazi Alemán bloqueó el acceso a alimentos de la región de Holanda que aún controlaba como castigo a sus habitantes por no apoyarles contra el ejército Aliado. Miles de personas murieron durante la conocida como “Hambruna Holandesa” (Dutch Famine o Hongerwinter), principalmente ancianos. Pero lo que sorprende a nivel científico de estos hechos horribles es lo siguiente: los nacidos después de este suceso, como es esperable, fueron significativamente más pequeños, pero no sólo eso, sino que además las personas nacidas tras estos acontecimientos presentaron con más frecuencia de lo habitual enfermedades tales como obesidad, diabetes… además, se ha visto como los descendientes de estas personas también son más pequeños y sufren estas mismas enfermedades, como si la hambruna hubiera modificado la información genéticaque sus abuelos hicieron llegar a sus padres durante aquel fatídico invierno. Pero, ¿es eso posible?

Niño durante la “Hambruna Holandesa” de 1944

Lo generalmente aceptado y conocido es que la información genética pasa de los progenitores a la descendencia, y como si de barajas de cartas se tratara, la información de cada uno de los progenitores es barajada antes de pasar la mitad a la descendencia, dando así no sólo una mezcla entre las características de padre y madre, sino también una cierta variabilidad con la información mezclada de los abuelos. A este reparto de cartas puede, en ocasiones, añadirse la posibilidad de mutaciones puntuales en la información genética, que aunque en general no provocan cambios visibles, en otras ocasiones pueden suponer la aparición de enfermedades; si estos cambios se encuentran también en la línea de células germinales (la que dará lugar a espermatozoides y óvulos), esas mutaciones tendrán la posibilidad de ser transmitidas a la descendencia.
Pero como he destacado, esto es algo que ocurre de forma aleatoria, con una frecuencia demasiado baja como para poder observar una tendencia como la de la “Hambruna Holandesa”. Aunque se sabe que existen factores externos, mutágenos, que pueden potenciar la aparición de mutaciones, como el humo del tabaco, la radiactividad, algunos fármacos y drogas de abuso… estas mutaciones son también aleatorias y difícilmente se podrían relacionar con un efecto concreto como el del caso que nos ocupa.
Es aquí donde el título del artículo cobra sentido; herencia de caracteres más allá de los genes, más allá de lo explicado hasta el momento. Y es que para entender este fenómeno debemos volver a hablar de la epigenética, aquello que hacía que gemelos univitelinos pudieran presentar diferencias físicas entre ellos o que los peces “se hicieran” machos. En este caso nos centraremos en la impronta genética (imprinting).
En general la epigenética se basa en los siguientes elementos: metilación de islas CpG del ADN, modificaciones de histonas (metilación, acetilación, variantes de histonas…) y expresión de ARN no codificante. Todos estos elementos tienen como efecto modificar los patrones de expresión, ya sea aumentando, disminuyendo o directamente silenciando la expresión de uno o varios genes y también tienen la importante función de mantener la estabilidad del genoma al evitar la transposición de elementos móviles.
La impronta genética, uno de los procesos epigenéticos, tiene como principal función la modulación de la expresión de determinados genes en función del progenitor del cual proviene la copia (todos los genes salvo algunos de los cromosomas sexuales tienen 2 copias procedentes de cada uno de los progenitores). Así, a partir de alguno de los mecanismos explicados anteriormente (o combinación de ellos) la copia paterna de un gen presentará un patrón de expresión distinto al de la copia materna del mismo gen.
Pero, ¿qué tiene que ver esto con los efectos de la “Hambruna Holandesa”? Mucho, ya que algunas de estas marcas epigenéticas son “reseteadas” en 2 momentos muy concretos del desarrollo humano y después se mantienen de forma estable durante la mayor parte de nuestra vida. Estos 2 momentos son los llamados periodos sensibles; uno se da durante la formación de las células germinales primordiales, las precursoras de los gametos (espermatozoides y óvulos), y el otro durante los estadios pre-implantacionales del desarrollo embrionario, es decir, antes de que el embrión se haya enganchado al útero (primeras 2 semanas de desarrollo). Durante estos periodos los factores externos pueden tener un importante efecto en el imprinting que se acarrearán durante el resto de la vida y, en el caso de fetos femeninos en los que los gametos quedan ya listos para empezar a madurar a partir de la pubertad, los factores externos durante la gestación pueden llegar a afectar hasta a la siguiente generación.

Periodos sensibles de los distintos mecanismos de impronta genética. El descenso en el nivel de metilación implica reseteo de la impronta

 Así pues, durante el invierno de 1944 todas aquellas madres que se quedar
on embarazadas o que acababan de quedarse embarazadas tuvieron descendencia con un imprinting incorrecto (debido a la malnutrición) que provocó la aparición de enfermedades en esa generación y la siguiente. Existen además teorías de cómo determinados alimentos o fármacos pueden alterar el correcto imprinting durante los periodos sensibles por ser donadores de metilos entre otras posibles razones.

Hay otros ejemplos de como un imprinting incorrecto puede provocar enfermedades, como por ejemplo el tumor de Wilms, que aunque tenga asociadas algunas mutaciones genéticas, en ocasiones no presenta (en origen) ninguna mutación genética sino que se ha dado un imprintingincorrecto que ha provocado la sobreexpresión de factores de crecimiento. Actualmente se busca la relación que pueda haber entre alteraciones epigenéticas y la aparición de distintos tipos de cáncer, para así tener una diana más contra la que enviar fármacos que eviten su proliferación.


Patología molecular del tumor de Wilm. Igf2 es un factor de crecimiento sobreexpresado en el tumor.

Como reflexión final, la epigenética es el nexo entre los factores ambientales y el genoma, en aquella famosa “ecuación” que dice: genotipo + ambiente = fenotipo.
Referencias:

Bastiaan T. Heijmansa, Elmar W. Tobia, Aryeh D. Steinb, Hein Putterc, Gerard J. Blauwd, Ezra S. Sussere, P. Eline Slagbooma, and L. H. Lumeye. Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proc Natl Acad Sci 2008 Nov 4;105(44):17046-9

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